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新一代免疫细胞研发产品的特点:
通用型、可量产化、可治疗实体瘤

自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫细胞, 来源于骨髓淋巴样干细胞,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞不同于T、B细胞,无需通过预先的免疫激活或致敏就能识别并杀伤非自我的广谱细胞,包括肿瘤细胞和病毒感染的细胞。

NK细胞识别杀伤的机制

NK-细胞的杀伤功能是通过识别MHCmajor histocompatibility complex,主要组织相容性复合体)的下调,或与正常细胞的MHC的异质性表达,如肿瘤细胞,并通过一系列的NK细胞活化受体与肿瘤细胞所表达的对应配体分子的结合,启动了响应的共刺激信号通路,来杀伤肿瘤细胞。NK细胞是机体识别细胞恶变或病变的主要效应细胞之一,是免疫体系的第一道防线,无需依赖特定的某一种抗原分子的表达,具有广泛的适应症。


T细胞不同之处:T-细胞需要通过其特定的T细胞受体(TCR)才能识别并杀伤表达特定抗原的靶细胞,如肿瘤特定抗原。如期望通过T细胞的治疗实现消除所有肿瘤细胞,则要求肿瘤组织中的细胞具备高度的抗原同质性。但实际上肿瘤组织是由多种不同的细胞,包括癌细胞和各种肿瘤基质细胞共同组成的;而同一个肿瘤中的癌细胞其表面抗原也具有高度的异质性。这使得单一种类的T细胞用于治疗肿瘤难以获得完全消除肿瘤的效果。

NK细胞用于对肿瘤治疗时,由于其识别机制不依赖于抗原以及激活分子的多样性,使它能一定程度上克服肿瘤组织的异质性,更有潜力在实体肿瘤的广谱应用中取得突破。


抗体介导的细胞毒性作用 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)

NK细胞除了通过识别不正常的(非自我的)MHC来识别和杀伤肿瘤细胞外,还能通过ADCC作用识别并杀伤特定肿瘤细胞。当前在肿瘤治疗中广泛应用的各种抗体药物很多疗效都是由于ADCC效应获得,介导体内NK细胞对靶细胞的识别,起到了杀伤肿瘤细胞的作用。


过程详述如下:

抗体药物通过注射进入人体后,在循环系统中被输送到人体各处,如与肿瘤细胞表面的特定抗原产生结合后,便锁定了该肿瘤细胞;又通过其抗体尾端的Fcγ片段,结合循环中的NK细胞表面的CD16Fcγ受体,FcγRIII)蛋白,招募到的NK细胞和肿瘤细胞接触并识别肿瘤细胞,通过NK细胞分泌的颗粒酶与穿孔素,完成了抗体介导的肿瘤细胞杀伤。


CAR-NK细胞的靶向杀伤作用

当代合成生物学的一大成果就是CAR(嵌合抗原受体)分子的产生,它是由能够识别特定抗原的单链抗体片段(scFv+铰链区+共刺激结构域(如CD28 4-1BB+活化结构域(如CD3ζ, 通过基因工程技术构成的人工分子。将编码CAR分子的基因片段导入到NK细胞或NK前体细胞(如iPSC,诱导性多能干细胞)中表达,再将这些细胞进行诱导分化、扩增可以获得CAR-NK细胞。

CAR分子装载到T细胞上,已经在血液肿瘤中取得了临床应用的成功,极大程度的提高了患者的治疗效果和生存获益,目前已经有多个产品获批上市。

同样,将CAR分子装载到NK细胞上,也已经在多种肿瘤中进行了临床探索,并获得了令人鼓舞的效果。


NK类细胞产品的临床探索应用

NK细胞,不会杀伤正常表达MHC的健康细胞,没有移植物抗宿主效应(graft-versus-host diseaseGvHD),具备异体应用的潜力。

A. 大量临床研究,已经证明了NK细胞异体应用的安全性,无患者出现GvHD

B. NK细胞类产品已经用于超过30项临床试验,适应症广泛

C. 已有报道超过600名患者接受过NK细胞类产品的治疗

D. 没有观察到CAR-T所具有的细胞因子风暴和神经毒性副作用